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„Klinische Bedeutung von Toll-like-Rezeptor-Polymorphismen (TLR-SNPs) für invasive Pilzinfektionen bei hämatologischen Patienten“

Projektleiter: PD Dr. med. habil. Sebastian Scholl

Universitätsklinikum Jena, Klinik für Innere Medizin II

Invasive Pilzinfektionen (invasive fungale Infektionen = IFI) stellen eine häufige infektiologische Komplikation mit hoher Letalität bei Patienten mit hämatologischen Systemerkrankungen dar und sind somit von besonderer klinischer Bedeutung. IFI umfassen insbesondere Infektionen der Lunge (v.a. durch Schimmelpilze). Die Manifestation einer IFI kann einerseits eine lebensbedrohliche Situation darstellen, welche eine gezielte Behandlung erfordert. Andererseits kann die Ausheilung einer IFI – insbesondere einer invasiven Aspergillose – sehr langwierig sein und somit eine zeitgerechte Fortsetzung der Therapie der Grunderkrankung verhindern.

Zu den bekannten Risikofaktoren für eine IFI zählen insbesondere die lang anhaltende Neutropenie, wie sie bei Erwachsenen vor allem in der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) auftritt. Neben dem Fehlen von Abwehrzellen – insbesondere von neutrophilen Granulozyten – existieren weitere Risikofaktoren für das Auftreten von Infektionen (z.B. Schleimhauttoxizität der Chemotherapie).

Von möglicherweise besonderer Bedeutung für die Entstehung einer IFI sind Polymorphismen von Genen des angeborenen Immunsystems (z.B. TLR‐4). Die Expression von TLRs ist maßgeblich an der Immunabwehr von Schimmelpilzen wie Aspergillus fumigatus beteiligt und das Vorliegen von TLR‐Polymorphismen ist dabei von funktioneller Relevanz.

In unserem Projekt sollen zunächst retrospektiv ca. 200 Patienten nach Induktionschemotherapie einer AML mittels Pyrosequenzierung auf das Vorliegen von verschiedenen TLR‐SNPs hin analysiert werden (v.a. 1063A/G und 1363C/T von TLR‐4) und eine Korrelation mit dem Auftreten von invasiven Pilzinfektionen erfolgen. Es handelt sich dabei um ein definiertes Patientenkollektiv, welches lediglich eine gegen Candida spp. wirksame Prophylaxe erhalten hat. Eine zweite Patientenkohorte von ca. 120 Patienten mit Erhalt einer Prophylaxe gegen Aspergillus spp. soll dem gegenübergestellt werden.

Einen weiteren Schwerpunkt stellen funktionelle Analysen von neutrophilen Granulozyten und Monozyten dar, welche die Aktivierbarkeit von TLR‐4‐abhängigen Signalwegen (z.B. Induktion von NFκB‐Zielgenen sowie die Expression von Zytokinen nach Stimulation mit LPS oder Aspergillus fumigatus) in Abhängigkeit vom Vorliegen eines TLR‐4‐Polymorphismus untersuchen sollen.

Diese Untersuchungen können zur Identifizierung eines Hochrisikopatientenkollektives führen, das von intensiver Diagnostik und rascherer antimykotischer Therapie unmittelbar profitieren könnte. Der Nachweis einer genetischen Prädisposition für eine IFI bereits vor Beginn der Induktionschemotherapie würde somit auch die Prognose der AML verbessern helfen.

 

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